Nature, vol. 411 (2001), 5月31日号から
クローン病は消化管全体の炎症により衰弱をきたす疾患であり、欧米諸国での患者数はほぼ人口1000人当たり1人の割合に上る。同疾患は若年の成人に発症する。また、発生率はこの50年でかなり増加しており、これは環境や生活習慣の変化を反映しているのかもしれない。この疾患では、免疫系がおそらく腸内に住む微生物に対し誤って反応した結果、腸管内壁を攻撃するようになり、潰瘍や組織の崩壊が起こる。クローン病の遺伝要因は複合的だが、疾患の感受性または病理に関与する主要な遺伝子はまだ同定されていなかった。
1996年に、感受性に関わる遺伝子1個が第16染色体上に位置決めされた。分子遺伝学が進展し、ヒトゲノム塩基配列が入手できるようになって、既に密接な関連があると見られていた第16染色体の問題の領域にある遺伝子が今回、同定されたわけである。この遺伝子は、クローン病患者の一部集団で変異しており、指令しているのはNOD2というタンパク質である。興味深いことに、NOD2は微生物の認識や、適切な免疫応答にかかわる情報伝達過程に関与している。患者で見つかった今回の変異は、適切な情報伝達を損なうことから、腸内微生物に対する免疫応答と疾患発生の間には密接な関係があることが示唆される。クローン病の原因遺伝子は一つではなく、NOD2の遺伝子に変異を持つ人全てがクローン病を発症するわけではない。そうはいっても、NOD2は正常時にはクローン病を防いでいると見られ、この遺伝子が変異すると疾患の感受性が高まる。NOD2の適切な機能を回復させることは、予防策として有望かもしれない。
p.537 by John A. Todd
p.599 by J.-P. Hugot et al.
慢性の腸炎の主な二種類、クローン病と潰瘍性大腸炎は、病因は明らかになっていないが複数の要因が関係している。クローン病感受性遺伝子座は第16染色体上にある。今回ポジショナルクローニング法によって、連鎖分析を元に連鎖不平衡地図を作成し、クローン病に関連する３種類の独立した変異を同定した。Apaf-1/Ced-4スーパーファミリーに属し単核細胞で発現されるアポトーシス調節因子を指令する遺伝子NOD2の、フレームシフト変異１種類とミスセンス変異２種類である。これらの変異によってNOD2タンパク質は、ロイシンに富む反復配列（LRR）ドメインまたはその周辺の構造が変化する。NOD2は核因子NF-κBを活性化し、この活性化作用はカルボキシ末端にあるLRRによって調節されている。LRRドメインは、この活性化を阻害する働きのほかに、病原性微生物の構成成分に対する細胞内受容体の役割も果たしている。これらの観察結果から、このNOD2遺伝子産物によってクローン病に罹患しやすくなるのは、単核細胞で病原体成分認識が変化したりNF-κBが過剰に活性化されたり、あるいはその両方が起こるためと示唆される。これはクローン病の発症機構を示す一つの分子モデルであり、さらに検討が可能である。
p.603 by Y. Ogura et al.
クローン病は消化管の慢性炎症性疾患で、遺伝的素因に環境要因が加わって発症すると考えられている。これまでの連鎖解析研究から、第16染色体セントロメア周辺域にクローン病感受性遺伝子座IBD1の存在が指摘されているが、未だ遺伝子は特定されていない。NOD2は植物の病原耐性遺伝子産物と似たたんぱく質に対する遺伝子で、第16染色体のIBD1と重なる領域に位置している。今回、フレームシフト変異、3020insC（シトシンの挿入）がクローン病の発症と優位に関連することを、伝達不平衡テストと患者対照研究によって明らかにした。この変異では短縮型NOD2たんぱく質が生じると推測される。正常型NOD2タンパク質が細菌のリポ多糖に反応して転写因子NF-κBを活性化させるのに対し、変異型NOD2ではこの機能が欠落していた。これらの結果は、NOD2遺伝子がクローン病感受性に関わることを示すとともに、細菌成分に対する先天性（自然）免疫応答の異常とクローン病の発症に関係があると示唆される。
さて、では、NOD2の異常はクローン病の「原因」なのだろうか。論文によると、約400人の患者のうち、NOD2に異常が見られたのは８％である。この値は非患者でNOD2に異常がある割合に比べると有意に大きいが、しかし、患者の92％にはNOD2の異常はないのである。ということは、NOD2に異常がなくともクローン病になりうるということであって、NOD2はクローン病の原因ではない。NOD2の異常は、クローン病に対する感受性を高くしているということである。